Dès le début, l’alchimie rencontra l’hostilité des milieux ecclésiastiques, en raison de son origine arabe (donc pratiquée initialement par des incroyants et relevant, par conséquent, des œuvres du Diable). Afin de lutter contre des pratiques qu’elle estimait proches de la sorcellerie, l’Église s’efforça, à plusieurs reprises, de condamner les alchimistes.

Mais l’Église n’a jamais condamné l’alchimie en tant que telle comme hérétique. Elle chercha plutôt à lutter contre les magiciens et surtout les faux-monnayeurs (qui prétendaient obtenir de l’or à l’aide de la pierre philosophale).

Les frères Inquisiteurs, à partir du XIII^e siècle, chargés de  lutter contre toute forme d’hérésie, outrepassèrent leurs fonctions et s’acharnèrent sur les alchimistes, qu’ils soupçonnaient de se livrer à des pratiques pour le moins suspectes, sinon diaboliques (usage du souffre et du mercure).

C’est ainsi que le pape Jean XXII, un français d’origine modeste (il était fils d’un savetier de Cahors), Jacques Duèze, élu en 1316 et résidant dans le Palais des Papes, en Avignon, jusqu’à sa mort, en 1334, fulmina une décrétale en 1323, excommuniant les Frères dominicains qui pratiquaient l’alchimie.

Les chapitres généraux des Frères Dominicains établirent un contrôle sur les livres d’alchimie en 1273. La répétition de cette interdiction, lors des chapitres de 1287, 1289, 1323, 1356 et 1372 prouve qu’elle n’était pas respectée et que de nombreux Dominicains continuaient à (au moins) étudier l’alchimie. Le chapitre de 1321 prononça l’interdiction absolue de l’alchimie.

Les Frères Franciscains, pour leur part, interdirent en 1295 l’usage des livres d’alchimie.

Beaucoup d’imposteurs aux XIV^e et XV^e siècles pratiquèrent l’alchimie plus ou moins clandestinement.

En comparant l’image du Christ (sa vie, sa Passion, sa Résurrection) à la pierre philosophale qui fait renaître un nouveau métal, noble, l’or, à partir d’un vil élément, le plomb, dans son Tractatus parabolicus, vers le milieu du XIV^e siècle, le pseudo Arnaud de Villeneuve fit en sorte que l’alchimie devienne désormais chrétienne.