Déjà dans la Bible (Lévitique, chapitre 15, § 2-5) apparaît la notion de séparation du pur et de l’impur. Cette idée est reprise par Hippocrate (au V^e siècle avant Jésus Christ) qui pensait qu’une maladie durait 40 jours, sinon elle était chronique. Pythagore ajouta des vertus mythiques au chiffre 4.

Pendant tout le Moyen Âge, de nombreuses maladies frappèrent les populations de l’Europe occidentale. La médecine de l’époque était incapable de soigner les malades, dans la plupart des cas. Cependant, dès le XI^e siècle, on se rendit compte, empiriquement, de la propagation de certaines maladies par simple contagion. Les malades furent alors séparés des personnes en bonne santé, pour éviter toute propagation. Mais c’était surtout pour des motifs religieux et moraux. La médecine de l’époque accordait peu d’importance à ce problème.

Par ordonnance royale en date du 21 juin 1321, le roi de France Philippe V le Long (1316-1322) ordonna la séparation et l’exclusion des lépreux. Mais l’application de cette décision royale varia selon les régions ou les villes. De nombreuses villes se dotèrent de léproseries, situées hors les murs, à l’écart de la ville, où l’on enfermait les malades et leurs familles. Tout déplacement était contrôlé et surtout restreint au minimum.

La « quarantaine maritime » fut appliquée pour la première fois par le Grand Conseil de Raguse (aujourd’hui Dubrovnik, en Croatie, sur la côte dalmate de l’Adriatique) qui ordonna, le 27 juillet 1327, que « tous les passagers de navires en provenance de contrées infestées par des maladies soient isolés sur un îlot pendant un mois avant de pénétrer dans le port ».

La même année 1327, Venise imita cette initiative, mais porta à 40 jours le délai d’isolation sur un îlot dans la lagune. Peu après, le Doge fit édifier le Lazareto Nuovo (le Lazareto Vecchio étant déjà saturé) sur une île écartée, afin d’y loger tous les malades venus par navire de tous les pays d’Orient.

Au XVIII^e siècle, les progrès de la médecine ayant permis de reconnaître les maladies infectieuses et contagieuses, les « quarantaines » médicales devinrent fréquentes dans les ports d’Europe. Lors de l’élaboration d’un système de communication maritime par signaux, un pavillon spécial (en damier jaune et noir) fut prévu pour signifier la quarantaine.